Le directeur du jeu, Koshi Nakanishi, a également évoqué les combats de boss de « Resident Evil Requiem » lors du Tokyo Game Show . Les deux premiers volets de la série sont une source d'inspiration.

Les combats de boss font bien sûr partie de « Resident Evil Requiem ». Cependant, l'objectif n'est pas d'éliminer les ennemis de manière spectaculaire, comme c'est souvent le cas dans les jeux d'action. Le concept est plus proche de celui de « Resident Evil » et « Resident Evil 2 », où l'on élargit progressivement la zone d'exploration dans un scénario autonome et où l'on surmonte les obstacles principalement avec la tête.

Dans ce contexte, la protagoniste Grace Ashcroft se libère progressivement des peurs qui la tourmentent, surtout au début du jeu. Le combat étant un élément central de cette transformation, Grace utilise également des pistolets et des revolvers. Ces armes symbolisent sa volonté de résistance.

C'est également un élément central de la série en général. Des personnages initialement effrayés deviennent des combattants déterminés face à des situations extrêmes. Grace, elle aussi, est intimidée au début, mais atteint finalement un tournant où elle trouve la force intérieure d'affronter ses ennemis. Être témoin de cette transformation est l'un des moments les plus impressionnants du jeu. Outre les armes à feu, des armes de mêlée comme les couteaux sont également disponibles, offrant de nouvelles options d'attaque. Capcom souhaite ainsi conserver la structure classique de la série tout en offrant des options pour différents styles de jeu.