Dans un monde encore jeune, mais déjà ravagé par le péché des hommes, Noé (Russell Crowe), un adorateur du Créateur, est gratifié d'une vision annonçant un terrible châtiment : L'humanité va être décimée par les flots. Convaincu qu'il s'agit de Dieu qui lui annonce la venue prochaine d'un déluge qui détruira tout, il entreprend de construire une immense arche pour abriter sa famille et la totalité des espèces animales. Aidé dans son travail par son grand-père Mathusalem, Noé peut également compter sur le soutien des géants de pierre, des anges déchus qui auraient dû empêcher le péché originel au Jardin d'Eden. La population locale ne prend pas du tout ce projet au sérieux, mais lorsque la pluie commence à tomber, les hordes du forgeron Toubal-Caïn, descendant du premier meurtrier de l'humanité, tenteront d'utiliser la force pour pénétrer à bord de l'arche.

La première partie du film raconte une histoire biblique semblable à celle du récit de la Genèse, mais l'intrigue prend ensuite d'énormes libertés et donne à ce long métrage un côté davantage fantastique qu'un drame religieux. Lors de certains passages, nous avons même l'impression qu'il s'agissait d'un film post-apocalyptique (décors, costumes, paysages...). La morale du film est que les humains, par méchanceté et par égoïsme, détruisent la Terre par surexploitation et qu'à cause de ça, ils se dirigent vers leur extinction. Il y a un combat idéologique intéressant entre Noé et Toubal-Caïn.