Charlie Harper (Charlie Sheen) mène une vie de célibataire de rêve ; il habite une maison sur la plage de Malibu, gagne très bien sa vie et enchaîne les conquêtes amoureuses. C'est alors que son frère aîné Alan, en plein divorce, emménage chez lui avec son fils Jake, âgé de 10 ans. Une cohabitation plus que mouvementée va commencer entre les deux hommes, que tout oppose, et ce petit garçon qui va bouleverser la vie de Charlie pendant près de huit ans.  La saison 9 démarrait assez étrangement ... avec l'enterrement de Charlie ! Le personnage est en effet décédé en passant sous une rame de métro lorsqu'il était à Paris avec Rose après l'avoir demandée en mariage. Alan aperçoit par la fenêtre un homme qui attend sur la terrasse, un certain Walden Schmidt (Ashton Kutcher), devenu milliardaire en vendant un logiciel à Microsoft. Ce dernier lui explique qu'il a voulu se suicider dans l'océan car Bridget, sa petite amie, ne veut plus de lui. Alan lui propose donc de sortir boire un verre. Deux femmes entrent dans le bar; Alan, comble de l'ironie quand on connait la série, explique à Walden comment faire pour aborder les deux femmes. Tous les quatre rentrent à la villa de Charlie qui est en vente, le lendemain, Walden, nu, annonce à Alan et à Judith qui amenait Jake à son père, qu'il a l'intention d'acheter la maison de Charlie.  Depuis la cohabitation se passe plutôt bien, et Alan et Walden multiplient les sexcapades. Quant à Jake, il n'est pas non plus à l'abri des ennuis.

Dans cette saison, Jenny (Amber Tamblyn), une fille de Charlie dont personne ne connaissait l'existence, décident de rendre visite à Alan à Malibu. Ce dernier est toujours en couple avec Lyndsey (Courtney Thorne-Smith) mais leur relation rencontre de plus en plus de difficultées. Quant à Walen, il a rencontré une aventurière qui ne le laisse pas insensible. C'est très étrange de visionner "Mon Oncle Charlie" sans Charlie Sheen. On a souvent l'impression d'être en face d'une nouvelle série. Le rythme est parfois décousu, mais Alan en voit toujours de toutes les couleurs.  Il n'y a pas grand chose à tirer d'un duo et demi, quand le protagoniste principal est remplacé et que le demi n'est quasiment plus présent.