Nous sommes en 1851, quelque part au milieu de nulle part en Oregon. Au milieu de la prairie se trouve une maison en bois qu'il est presque impossible à distinguer. L’ensemble du paysage est plongé dans les ténèbres, seules les flammes crachées par les canons s’illuminent dans la nuit. Deux hommes attaquent les habitants de la maison, mais ceux-ci ripostent. Des cris, des jurons et des gémissements résonnent dans les champs - quelqu'un est touché, mais qui ? Eli et Charlie sont des frangins bien différents. Le premier est de nature joviale, alors que le second se laisse souvent aller à des excès de violence. Ces deux frères sont surtout de célèbres tueurs à gages, aussi respectés que redoutés. Ils sont chargés par le Commodore de retrouver un chimiste nommé Hermann Kermit Warm et de lui soutirer une formule qui permet de retracer plus facilement de l'or. Un détective a déjà été embauché pour surveiller et fraterniser avec le chimiste. Les frangins sont sur le chemin pour le rejoindre, affrontant embûches et imprévues sans se laisser démonter.

Le réalisateur français Jacques Audiard (Un Prophète, De Rouille et d'Os ) déclare qu'il n'a aucune fascination personnelle pour le western. Pourtant, pour son premier film en anglais, Audiard fait quelque chose que peu de cinéastes osent oser : défier les lois du genre. Que se passe-t-il si la vie au grand air dans la nature intacte ne rend pas le cowboy plus dur, mais plus doux ? Une confrontation avec un personnage ennemi peut-elle dégénérer en autre chose qu'une fusillade violente? Avec de telles questions, The Sisters Brothers (basé sur le livre de Patrick Dewitt) crée une sorte de diapositive d’un western comme le ferait Quentin Tarantino - débordant de violence excessive. On trouve également dans le film de Jacques Audiard des scènes sanglantes, mais le réalisateur n'est pas intéressé par l'exploitation de la violence. Il accepte que les atrocités sont un mauvais incident dans le vieil ouest américain. Il préfère montrer comment les événements désagréables - un cheval blessé, l'amputation d'un bras - mettent à l'épreuve la résistance émotionnelle de ses personnages. En tant que réalisateur, le Français n'est pas un «pistoler» téméraire, mais un cow-boy qui tire très souvent les rênes de son cheval, une fois à trotter pour explorer ce qui peut être fait en dehors des sentiers battus. Il n’est jamais certain de la direction que prendra l’histoire, ce qui provoquera un certain nombre de moments surprenants. Même les personnages ont parfois l'air abasourdis par le tour qui prend leur aventure. Pendant une grande partie du temps, les revolvers restent parfaitement dans les étuis et le taux de narration est plutôt faible. Peu à peu, une sorte de contraction apparaît, ceci est principalement dû au fait que les frères ne partagent pas du tout la même vision du monde. La seule chose qui lie réellement les deux hommes est leur histoire familiale dans laquelle un père alcoolique a joué un rôle. Raison suffisante pour les grands gestes, mais dans The Sisters Brothers, le drame est étonnamment subtil et intime. Le drame humain est de temps en temps encadré de nombreuses blagues d'humour noir. Peut-être que la meilleure blague est encore dans le titre du film. Car comment est-il possible que deux frères - qui vivent dans le Far West sauvage - aient pu se bâtir une formidable réputation avec un nom de famille qui signifie «sœurs» ?