Se déroulant neuf ans après les évènements de MGSV: Ground Zeroes et la chute de sa "Mother Base", Snake, a.k.a. Big Boss, se réveille d'un coma long de neuf ans. L'histoire reprend en 1984 avec en toile de fond une guerre froide qui continue de dessiner les contours d'une crise mondiale. Le voyage de Snake l'emmènera dans un monde où il sera constamment en quête de vengeance, à la poursuite du mystérieux groupuscule XOF.